В 449 г. до н. э. в Сузах был заключен так называемый Каллиев мир, знаменовавший окончание греко-персидских войн. По условиям договора, малоазийские греческие города формально оставались под верховным контролем персидского царя, уступившего Афинам право сбора с них податей, а также фактическую возможность управлять этими городами. Кроме того, Персия обязалась не посылать свои войска к западу от реки Галис, по которой, согласно договору, должна была проходить пограничная линия. Со своей стороны, афиняне покинули Кипр и обязались не оказывать в будущем помощи египтянам в борьбе против персов.
Постоянные восстания покоренных народов и военные поражения во время греко-персидских войн заставили Артаксеркса I и его преемников радикально изменить методы дипломатии; они стали натравливать одни государства на другие, прибегая при этом к подкупу. Когда в 431 г. до н. э. в Греции разразилась Пелопоннесская война между Спартой и Афинами, продолжавшаяся до 404 г. до н. э., Персия, заинтересованная в полном истощении обоих, помогала то одному, то другому государству.
После смерти Артаксеркса I в 424 г. до н. э. история Персии характеризуется дальнейшим ослаблением государства, усилением влияния придворной знати, дворцовыми интригами и заговорами, а также восстаниями покоренных народов. В 413 г. до н. э. в Лидии восстал персидский сатрап. Подавление этого восстания было поручено крупному государственному деятелю и ловкому дипломату Тиссаферну, который восстановил власть царя в Лидии с помощью греческих наемников.
Тиссаферн решил включиться в Пелопоннесскую войну на стороне Спарты. Был заключен договор, согласно которому в обмен на финансовую помощью персов Спарта согласилась передать греческие города в Малой Азии персидскому царю. Он и спартанцы должны были вести войну против афинян и окончить ее лишь по совместно принятому решению.
Военные действия активизировались, когда в 408 г. до н. э. в Малую Азию прибыл персидский царевич Кир Младший, наместник нескольких малоазийских сатрапий и командующий персидскими войсками в Малой Азии. Он был способным полководцем и государственным деятелем, стремившимся к восстановлению былого величия Персидской державы. Кир проводил дружественную Спарте политику и всячески помогал ее армии. Вместе со спартанским полководцем Лисандром он очистил Малоазийское побережье и многие острова Эгейского моря от афинского флота.
Внешнеполитические успехи Персидской державы не уравновешивались ее внутренней стабильностью. Между 411—408 гг. до н. э. произошли восстания в Малой Азии, Мидии и Египте, обусловленные тем, что господство персов обрекало население покоренных стран на разорение. Вдобавок к этому с конца V в. до н. э. сатрапы Малой Азии постоянно враждовали между собой, часто восставали против царя и, опираясь на помощь греческих наемников, стремились стать самостоятельными правителями. Сепаратизм все сильнее разрывал на части некогда могущественную державу.
В 405 г. до н. э. в Египте началось восстание под руководством Амиртея. Восставшие одерживали одну победу за другой, и скоро вся Дельта оказалась в их руках. Сатрап Сирии Аброком собрал большую армию, чтобы бросить ее против египтян, однако вскоре Кир Младший поднял восстание против своего старшего брата Артаксеркса II, только что унаследовавшего престол. Армия Аброкома была направлена против Кира, а египтяне получили передышку. Амиртей к началу IV в. до н. э. установил свой контроль над всем Египтом. Восставшие перенесли военные действия даже на территорию Сирии.
Кир собрал большое войско, чтобы попытаться захватить престол. Спартанцы оказали ему содействие в наборе греческих наемников. Решающая битва между братьями произошла 3 сентября 401 г. до н. э. в местности Кунакса близ Вавилона. Кир был убит, и мятежная армия, лишившись вождя, стала отступать.
Спартанцы, за свою помощь Киру ожидавшие враждебных действий со стороны Персии, решили перейти в наступление и в 396 г. до н. э. высадили войско в Малой Азии. Тем временем Тиссаферн, к которому отошли все сатрапии погибшего Кира, пытался подчинить себе греческие города Малой Азии. Это не противоречило договору, заключенному со Спартой в 412 г. до н. э. Однако теперь Спарта не собиралась придерживаться его условий, подписанных в трудные для нее времена. В 395 г. до н. э. спартанцы одержали крупную победу над персидской конницей у города Сарды. Тиссаферн был обвинен в бездействии и по приказу царя обезглавлен. Затем персидские дипломаты, став на испытанный путь подкупа, послали в Афины 10 000 дариков, чтобы натравить это государство на Спарту. В 395 г. до н. э. образовалась коалиция греческих государств во главе с Афинами, начавшая войну против Спарты, которой теперь пришлось отозвать из Малой Азии свое войско. В 394 г. до н. э. Спарта потерпела в морской битве жестокое поражение от объединенного флота персов, афинян и их союзников. После этого она решила вступить в переговоры с Персией. Артаксеркс II не желал допустить чрезмерного усиления Афин и заставил их прекратить военные действия. В 386 г. до н. э. в Сарды для заключения мирного договора прибыло спартанское посольство во главе с Анталкидом, и был заключен мир, получивший название «царский», или «Анталкидов». Согласно этому договору, персам удалось снова добиться господства над Восточным побережьем Эгейского моря и восстановить свой контроль над давно потерянными греческими городами Малой Азии.
Однако Персидская держава становилась все более непрочной. Около 360 г. до н. э. отпал Кипр. Одновременно происходили восстания в финикийских городах, а скоро начались волнения и в сатрапиях Малой Азии. К концу царствования Артаксеркса II отпали Кария, Лидия и Киликия. По-видимому, к этому времени была потеряна и Северо-Западная Индия, а Хорезм и сакские племена из подданных стали союзниками. В 359 г. до н. э. на престол вступил его сын Артаксеркс III. Прежде всего он истребил всех своих братьев, чтобы предотвратить дворцовый переворот. Новый царь энергично взялся за восстановление Персидской державы в ее прежних границах. Тем не менее мятежи продолжались.
В 346 г. до н. э. против Персии восстал финикийский город Сидон. Артаксеркс III сам принял командование, и в 345 г. до н. э. мятежный город был захвачен и подвергся жестокой расправе. Персы бросали многих сидонян вместе с их семьями в огонь, пожиравший город, и перебили около 40 000 человек. Уцелевшие жители были обращены в рабство.
Настала очередь и для расправы с Египтом. Зимой 343 г. до н. э. Артаксеркс выступил против него. Навстречу персам к Пелусию вышла армия, в которой насчитывалось 60 000 египтян, 20 000 греческих на-емников и столько же ливийцев. Но персидское командование сумело провести свои корабли вверх по течению Нила, и персидский флот оказался в тылу у египетской армии. Положение усугубилось тем, что греческие наемники, служившие фараону, перешли на сторону противника. В 342 г. до н. э. персы захватили в свои руки весь Египет и разграбили его города.
Артаксеркс III в конечном итоге пал жертвой дворцовых интриг. В 336 г. до н. э. престол занял сатрап Армении Кодоман, принявший тронное имя Дария III.